Saipul Jamil mulai dikenal pada awal tahun 2000-an sebagai pelawak di acara komedi "Opera Van Java". Dia kemudian menjadi salah satu komedian yang populer di Indonesia dan sering tampil dalam berbagai acara komedi dan acara televisi lainnya.
Selain berkarier sebagai pelawak, Saipul Jamil juga terlibat dalam dunia tarik suara dan akting. Dia telah merilis beberapa lagu dan juga berperan dalam beberapa sinetron dan film.